21 Oct 2020

Respuesta inmune en la mucosa gastrointestinal de las aves

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AUTOR

Emanuel Gumina

Monograficos Nutrinews

Las mucosas respiratorias, digestivas y urogenital forman parte de una extensa superficie que funciona como puerta de entrada de numerosos agentes patógenos. Por tal motivo, años de evolución llevaron al desarrollo de diversas zonas inmunológicamente especializadas, capaces de responder localmente frente a cualquier desafío externo.

 

Tejido linfoide asociado al tracto gastrointestinal (GALT)

El tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT) pueden formar estructuras difusas o más organizadas donde se induce la respuesta inmunológica.

A diferencia de los mamíferos, las aves carecen de ganglios linfáticos encapsulados, por lo que el tejido linfoide asociado a mucosas se encuentra altamente desarrollado.

 

El tejido linfoide asociado al tracto gastrointestinal (GALT) está conformado por las tonsilas esofágicas, pilóricas, cecales, las placas de Peyer, el divertículo de Meckel, como parte de las estructuras organizadas, y el tejido linfoide difuso.

El GALT es el que presenta mayor tamaño lo que está asociado a la amplia superficie de absorción y la cantidad de microorganismos que se alojan en su interior. Por tal motivo, presentan la mayor cantidad de linfocitos, siendo el sitio de mayor producción de anticuerpos, principalmente del isotipo IgA.

Una de las principales funciones del sistema inmune de la mucosa consiste en diferenciar microorganismos patógenos contra los cuales tiene que desarrollar una potente respuesta inmune con el fin de evitar la colonización e invasión, y microorganismos comensales contra los cuales deben establecer una tolerancia inmunológica.

  • En las aves el sistema inmune de mucosa se empieza a gestar desde el inicio del desarrollo. A partir de los 15-18 días durante el periodo de incubación los linfocitos van colonizando la mucosa del intestino. Entre los 4 y 6 días de vida de las aves el número de linfocitos B y T se incrementa considerablemente alcanzando la madurez funcional durante las primeras dos semanas de vida.

Mecanismos inespecíficos de defensa

Las células epiteliales del tracto gastrointestinal presentan una importante función en la organización y función del sistema inmune de mucosa entérico.

Los enterocitos están a cargo de la integridad de barrera entre el hospedador y el contenido intestinal. Esta función de barrera se mantiene gracias a la formación de uniones intercelulares herméticas como la zonula occludens 1 y las claudinas, que cumplen la función de impedir el paso de bacterias y macromoléculas desde el lumen hacia la lámina propia del intestino.

Las células caliciformes producen el moco que recubre las células epiteliales. Este está compuesto por proteínas glicosiladas llamadas mucinas (siendo MUC2 la principal) y cumplen la función de formar una barrera física viscosa que impide a los microbios entrar en contacto con las células epiteliales.

  • Otros tipos celulares están encargados en la producción de péptidos antimicrobianos como las defensinas que interactúan directamente con las membranas de los microorganismos formando poros que alteran el metabolismo y la integridad del patógeno.

Los enterocitos presentan una gran cantidad de receptores de reconocimientos de patrones denominados PRRs incluyendo:

  • Toll-Like receptors (TLR) y
  • NOD-Like receptors (NLR)
Estos receptores reconocen estructuras conservadas de los microorganismos denominadas PAMPs. Su expresión y localización polarizada permite discriminar entre microorganismos “comensales” a los que debe tolerar y microorganismos patógenos frente a los cuales debe establecer una respuesta inflamatoria con el objetivo de poder eliminarlos.

 

La inflamación en el intestino genera un costo energético

La mucosa intestinal es desafiada constantemente por numerosos agentes infecciosos.

  • Algunos, localizados en el lumen intestinal, causan poco daño (cuando las barreras están íntegras)
  • Otros utilizan el intestino como puerta de entrada para poder diseminarse a tejidos más profundos.

Para llevar a cabo esto, deben romper los mecanismos inespecíficos de barrera que fueron expuestos anteriormente, lo que conlleva al daño tisular y la detección del patógeno por parte de los PRRs, promoviendo así, una respuesta inflamatoria en la lámina propia.

Las células activadas localmente liberan mediadores químicos que generan cambios en el flujo y la permeabilidad vascular permitiendo el reclutamiento de componentes celulares (heterófilos, monocitos, plaquetas) y humorales (complemento, proteínas de fase aguda) de la sangre al sitio de infección.

La infiltración de heterófilos ocurre en las primeras etapas de infección mediando procesos de fagocitosis y estallido respiratorio con liberación de enzimas y radicales libres con el fin de detener la infección, pero con el consiguiente mayor daño en los tejidos.

Todos estos mecanismos actúan a expensas de un gasto energético por parte del animal debido a la liberación de las citoquinas proinflamatorias por parte de las células activas. Estas sustancias, con acciones locales, presentan efectos sistémicos. Entre ellos:

  • El aumento del termostato hipotalámico generando fiebre.
  • Un aumento del estado catalítico muscular y adiposo con el fin de obtener sustratos para satisfacer la intensa demanda producto de la activación del sistema inmune (síntesis de proteínas de fase aguda, mayor producción de citoquinas y moco, etcétera).
  • Por otro lado, el estado de enfermedad producido por la fiebre genera la falta de apetito y cansancio del animal, lo que ocasiona un costo mayor.

 

La respuesta inmune adaptativa promueve la eliminación por completo del patógeno

Las placas de Peyer (PP) así como también otros tejidos linfoides organizados de la pared intestinal, son sitios de inducción de la respuesta inmune adaptativa.

  • El epitelio asociado a folículo (FAE) que recubre estas estructuras presentan características únicas como la ausencia de células caliciformes productoras de moco y la presencia de células M especializadas en la translocación de antígenos de forma intacta.

Los antígenos incorporados son capturados por las células dendríticas las cuales procesan y presentan a los linfocitos T, sensibilizándolos.

  • Estos últimos colaboran en la activación de los linfocitos B que también entraron en contacto con el antígeno mediante su receptor de membrana o BCR en los centros germinales de las PP.

 

La colaboración T-B promueve la expansión clonal con la consiguiente diferenciación en células de memoria y células efectoras o plasmocitos, comenzando con la producción de anticuerpos específicos contra el antígeno.

La IgA es la principal inmunoglobulina producida en las mucosas, llegando a concentraciones en los fluidos y bilis de 3.5-12mg/ml. Una vez producida en la lámina propia es traslocada por los enterocitos hacia el lumen intestinal donde es liberada como IgA secretoria (SIgA).

La IgA tiene diversos mecanismos de protección de la mucosa:

  • Inhibe la adhesión y colonización de bacterias
  • Suprime directamente la virulencia bacteriana
  • Neutraliza virus
  • Neutraliza de enzimas y toxinas

Por otro lado, la IgA cumple diversas funciones biológicas en los tejidos gracias a la interacción con leucocitos y células epiteliales mediante diversos receptores:

  • Células del linaje mieloide expresan FcαRI a los cuales se unen los inmunocomplejos (antígenos unidos a IgA) desencadenando diversas funciones.
  • Células epiteliales, incluidos hepatocitos, expresan pIgR que se une a los inmunocomplejos de pIgA y, de este modo, es transportada hacia la superficie apical donde se libera como SIgA en la bilis en el caso de los hepatocitos, y el lumen intestinal en los enterocitos.

Este proceso denominado exclusión inmune permite eliminar patógenos que hayan ingresado a la lámina propia o interferir con la replicación viral intracelular.

  • Las células M presentan receptores que permiten la captación de inmunocomplejos en el lumen para su posterior procesamiento por las células dendríticas de las placas de Peyer.

 

La vacunación por la vía de las mucosas

La vacunación utilizando la vía de las mucosas es frecuentemente utilizada en la industria avícola ya que es una forma económica, eficiente y confiable para vacunar a un gran número de aves.

Las industrias elaboradoras de vacunas aviares ofrecen al mercado diferentes presentaciones y vías de administración. Existen numerosas vacunas aplicadas por vía óculo nasal o spray, principalmente virales contra Newcastle, Bronquitis Infecciosas, Enfermedad de Gumboro, entre otras.

Este tipo de vacunas, por lo general, son vivas atenuadas naturalmente por pasajes o deleccionadas en genes de virulencia, así como también vectorizadas. Los antígenos ingresan por el tejido linfoide asociado a la cabeza y aparato respiratorio.

El agua de bebida es otra vía de administración utilizada que permite inducir protección local contra aquellos microorganismos que utilizan la mucosa intestinal como puerta de entrada, por ejemplo: enteropatógenos como Salmonella spp, (agente etiológico causante de tifosis y paratifosis en las aves).

Las vacunas vivas atenuadas contra Salmonella gallinarum son utilizadas para inducir una inmunidad celular y humoral eficaz para el control de los síntomas y lesiones que la cepa de campo pueda provocar.

Una alternativa para el control de las paratifosis aviares consiste en la inmunización con una vacuna a subunidad recombinante de administración oral comercialmente disponible en el mercado.

 

Biotecnología aplicada al control de la Salmonella

Biotech Vac Salmonella® es una vacuna inactivada a subunidad recombinante que se administra en el agua de bebida, induciendo una respuesta inmune local y sistémica contra las salmonellas de mayor importancia en la salud alimentaria.

El antígeno seleccionado corresponde a una proteína de membrana involucrada con procesos metabólicos necesarios para su supervivencia. Para su fabricación, el gen que codifica para la subunidad es insertado en un plásmido de expresión el cual es incorporado en una cepa de Bacillus subtilis modificado transformándolo en la plataforma para la producción del antígeno.

Para evitar la degradación y promover la llegada del antígeno a los sitios inductores de la mucosa intestinal es microencapsulado en un adyuvante mucoadhesivo que incrementa el tiempo de permanencia en las mucosas, lo que resulta en un aumento en la toma, procesamiento y presentación del antígeno.

  • Además, diversas moléculas inmunoestimulantes forman parte de su formulación potenciando la activación del sistema inmune de mucosa y colaborando en el redireccionamiento de la respuesta inmune hacia el perfil más adecuado para controlar la infección.



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